Las mutaciones en mosaico revelan nuevos conocimientos sobre el trastorno bipolar

Resumen:Los investigadores descubrieron nuevos conocimientos sobre los mecanismos genéticos detrás del trastorno bipolar (BD).

El equipo se centró en las variantes de mosaico: nuevas mutaciones que ocurren durante las etapas de desarrollo. Descubrieron que los participantes con BD poseían variantes de mosaico enriquecidas en genes relacionados con trastornos del desarrollo y trastorno del espectro autista.

Además, se encontraron mutaciones heteroplásmicas significativas en los genes del ARNt mitocondrial en los participantes de BD.

Hechos clave:

Fuente:Juntendo University

El trastorno bipolar (TB) es una afección psiquiátrica importante que afecta aproximadamente al 1% de las personas. Los síntomas del TB incluyen la aparición repentina de un estado de ánimo depresivo con pérdida de interés que alterna con un estado maníaco de hiperactividad.

El sufrimiento de los pacientes y el costo social de este trastorno requiere el uso de un manejo terapéutico continuo. Los medicamentos actuales, aunque vitales para los pacientes con TB, no son soluciones perfectas, dados sus posibles efectos secundarios y la resistencia al tratamiento. Esto requiere el desarrollo de mejores terapias para BD, incluida la medicina de precisión.

Sin embargo, un obstáculo importante para este proceso radica en nuestra comprensión limitada de los mecanismos biológicos subyacentes de BD, es decir, su patogenia y la arquitectura genética de las personas con BD.

Varios estudios han relacionado el BD con mutaciones hereditarias, pero los estudios genómicos recientes ahora se centran en las variantes de mosaico somático (nuevas mutaciones que ocurren durante las etapas de desarrollo) como otro posible mecanismo detrás de los trastornos psiquiátricos como el BD.

En un nuevo estudio publicado en Molecular Psychiatry el 30 de mayo de 2023, un equipo de investigadores dirigido por el profesor asociado Masaki Nishioka de la Universidad de Juntendo, Japón, investigó la asociación entre las variantes del mosaico y el riesgo de BD. El equipo de investigación incluyó al Dr. Tadafumi Kato, también de la Universidad de Juntendo, y al Dr. Atsushi Takata del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro.

"La mayoría de los análisis que exploran los mecanismos genéticos de BD implican extraer información de mutaciones que se comparten entre todas las células de los pacientes. Sin embargo, las mutaciones de mosaico de novo o las mutaciones somáticas, que surgen durante el desarrollo, no se comparten entre todas las células.

"Sabemos muy poco acerca de cómo estas mutaciones influyen en enfermedades como BD. Por lo tanto, para nuestro estudio, planteamos la hipótesis de que las variantes nocivas de mosaico de novo (mDNV) en los genes asociados con trastornos del desarrollo pueden tener un papel en la patología de BD", explica el Dr. Nishioka.

El equipo reclutó a 235 participantes con BD y 39 participantes de control sin trastornos psiquiátricos. Recolectaron muestras de sangre o saliva de los participantes y analizaron el ADN extraído de estas muestras mediante la secuenciación profunda del exoma (DES) para detectar variantes de mosaico que se originaron durante el desarrollo temprano.

Los participantes con BD tenían variantes de mosaico enriquecidas en genes que son responsables de causar trastornos del desarrollo (DD) y trastornos del espectro autista (TEA). Además, las proteínas codificadas por los genes DD/ASD con las proteínas de las variantes del mosaico estaban estrechamente unidas y tenían más interacciones proteína-proteína de lo esperado.

Sorprendentemente, el equipo también encontró mutaciones heteroplásmicas significativas (otra clase de variantes de mosaico) en genes de ARNt mitocondrial de participantes con BD. Como referencia, se sabe que algunas mutaciones de ARNt son patógenas para otras enfermedades.

De hecho, dos participantes con mutaciones de ARNt mitocondrial tenían variantes m.3243 A > G recurrentes, que se sabe que son las principales variantes causales de las enfermedades mitocondriales, MELAS, que es un trastorno grave del desarrollo neurológico.

Este hallazgo complementa otros estudios que han encontrado que los pacientes con enfermedades mitocondriales a menudo presentan síntomas de trastorno bipolar o esquizofrenia.

Además, ambos conjuntos de variantes de mosaico perjudiciales (mDNV y variantes de ARNt mitocondrial) estaban ausentes o rara vez se observaron en los participantes de control. Estos resultados indican que los mecanismos moleculares subyacentes a DD/ASD también podrían contribuir a BD de manera comprometida a través de mutaciones en mosaico.

Además, sugieren que las variantes de ARNt mitocondrial podrían estar asociadas con BD a pesar de que el paciente no muestra síntomas evidentes de enfermedades mitocondriales.

Con este estudio, los investigadores demuestran que las mutaciones del mosaico, en particular las de los genes de los trastornos del neurodesarrollo y los genes del ARNt mitocondrial, pueden estar involucradas en la fisiopatología del BD. El Dr. Nishioka se siente alentado por lo que significan los hallazgos de su estudio para los científicos que se dedican a la investigación de patologías moleculares en enfermedades neuropsiquiátricas.

Concluye: "Nuestra investigación arroja nueva luz sobre la arquitectura genética de BD y proporciona más información sobre la contribución patológica de las variantes de mosaico en enfermedades humanas.

"Esto podría potencialmente allanar el camino y acelerar nuevas investigaciones para el desarrollo de medicamentos de precisión más efectivos para el tratamiento de BD y otros trastornos psiquiátricos".

Autor:Yoshitaka NakashimaFuente:Juntendo UniversityContacto:Yoshitaka Nakashima – Universidad JuntendoImagen:La imagen está acreditada a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso abierto. "La secuenciación profunda del exoma identifica el enriquecimiento de variantes de mosaico perjudiciales en genes de trastornos del neurodesarrollo y regiones de ARNt mitocondrial en el trastorno bipolar" por Masaki Nishioka et al. Psiquiatría Molecular

Abstracto

La secuenciación profunda del exoma identifica el enriquecimiento de variantes de mosaico perjudiciales en genes de trastornos del neurodesarrollo y regiones de ARNt mitocondrial en el trastorno bipolar

El trastorno bipolar (TB) es un problema médico mundial que afecta a alrededor del 1% de la población con episodios maníacos y depresivos. A pesar de varios estudios genéticos, la arquitectura genética y la patogénesis de BD no se han resuelto por completo. Además de las variantes de la línea germinal, las variantes del mosaico poscigótico se proponen como nuevos mecanismos candidatos que contribuyen al BD.

Aquí, realizamos una extensa secuenciación profunda del exoma (DES, ~300×) y experimentos de validación para investigar los roles de las variantes de mosaico en BD con 235 casos de BD (194 probandos de tríos y 41 casos únicos) y 39 controles.

Encontramos un enriquecimiento de genes de trastornos del desarrollo (DD) en los genes afectados por variantes de mosaico perjudiciales en BD (P = 0,000552), incluida una variante patogénica registrada en ClinVar en ARID2. También se observó un enriquecimiento de variantes de mosaico perjudiciales para los genes del trastorno del espectro autista (TEA) (P = 0,000428).

Las proteínas codificadas por los genes DD/ASD con variantes de mosaico no sinónimas en BD forman más interacción proteína-proteína de lo esperado, lo que sugiere mecanismos moleculares compartidos con DD/ASD pero restringidos a un subconjunto de células en BD.

También encontramos un enriquecimiento significativo de variantes heteroplásmicas mitocondriales, otra clase de variantes de mosaico, en genes de ARNt mitocondrial en BD (P = 0.0102).

Entre ellos, se encontraron variantes m.3243 A > G recurrentes conocidas como causales de enfermedades mitocondriales en dos probandos de BD no relacionados con fracciones de alelos de 5 a 12 %, más bajas que en las enfermedades mitocondriales.

A pesar de la limitación del uso de tejidos periféricos, nuestra investigación DES respalda la posible contribución de variantes de mosaico perjudiciales en el genoma nuclear responsables de fenotipos más severos, como DD/ASD, al riesgo de BD y demuestra además que el mismo paradigma se puede aplicar a el genoma mitocondrial.

Estos resultados, así como el enriquecimiento de variantes de ARNt mitocondrial heteroplásmico en BD, agregan una nueva pieza a la comprensión de la arquitectura genética de BD y brindan información general sobre los roles patológicos de las variantes de mosaico en enfermedades humanas.

Tan interesantes los hallazgos. Tuve un hijo que nació en 1966, la tiroides era deficiente, fue evaluado como discapacitado mental y lo pusieron en Kew Cottages, Australia. fue al hospital de niños tenía casi 3 años le recetaron pastillas para la tiroides y pastillas para el crecimiento y estaba en talleres quejándose estaba estresado luego contrajo esquizofrenia hay muchas personas como él que contraen esquizofrenia creo que están bajo mucha presión para sé normal, murió a los 49, fumaba demasiado y la bebida, no le importaba si moría, por eso me gusta leer tus hallazgos. Vivía en casa y con su novia. Son todas las cosas raras en su cabeza, por eso luchan

Su dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados *

Comentario *

Nombre *

Correo electrónico *

Sitio web

Notifíqueme de comentarios consecuentes por email.

Notificarme de nuevas publicaciones a través de email.